家輝-貝瑞基因多中心的300,000例NIPT Plus臨床隨訪數據發布

近年來，隨著高通量測序的迅猛發展，基于NGS的無創產前篩查技術（Non-Invasive Prenatal Testing, NIPT）已廣泛應用于臨床。同時，擴展性無創產前篩查技術也逐漸得到普及，疾病的篩查范圍也從常見的染色體數目異常擴展到染色體微缺失微重復。
 
2019年，由中南大學醫學遺傳學研究中心主任鄔玲仟教授牽頭的，家輝-貝瑞多中心近100,000例NIPT Plus大隊列前瞻性研究結果在國際權威期刊《Genetics in Medicine》上發表。該研究證實NIPT Plus結合超聲檢查可以作為一線產前篩查手段在臨床應用，推動了國內產前篩查的蓬勃發展。
 
時(shi)隔(ge)兩(liang)年(nian)，在2021年(nian)4月17日舉辦的第6屆胎兒醫學臨(lin)床(chuang)基本技(ji)能培訓(xun)班暨(ji)第2屆國(guo)際產(chan)前(qian)診斷(duan)協(xie)會培訓(xun)課程上(shang)，鄔玲仟教授再次(ci)發(fa)布了(le)來自家輝-貝瑞多(duo)中心的300,000例(li)NIPT Plus臨(lin)床(chuang)隨訪數據。這一(yi)重磅信息(xi)瞬間引爆會場，成為業界關注的焦點。

對MMS進行產前篩查是未來重心

如今，高通量測序技術已廣泛應用于我國產前篩查工作中，在鄔玲仟教授看來，我國在產前篩查方面取得快速發展是在NIPT技術引入臨床之后。相比傳統血清學篩查技術， NIPT擁有檢出率高、假陽性率低的優勢，為高齡及唐篩臨界風險孕婦在有創產前診斷的選擇之外，提供了一種無創且高精準度的產前篩查方案，某種程度上從需求端很好地緩解了產前診斷能力不足的壓力。短短10年間，NIPT的臨床開展已得到了我國多地政府支持，部分地區更將其納入了醫保范圍，這也標志著該技術已經完全具備成為一線產前篩查技術的條件。
 
她認為，隨著產前篩查工作的深入開展和技術的進一步升級，產前篩查范圍也逐步從染色體數目異常擴展至因染色體非平衡重排引起的微缺失/微重復綜合征（MMS）。MMS整體發病率高，占所有新生兒先天性異常的1-2%，且大都伴隨胎兒先天性畸形、器官功能障礙、生長發育遲緩及智力殘疾等嚴重的臨床表型，因此對MMS進行產前篩查是非常必要的，也是未來產前篩查工作發展的重心所向。
   
為臨床開展提供詳實數據支撐

據了解，此次公布的30萬例NIPT Plus臨床數據是目前國內規模可觀的隨訪數據，談及這批數據對于MMS的篩查的幫助，以及對NIPT Plus臨床應用的指導意義時，鄔玲仟教授表示：“其實，2015年國際產前診斷學會（ISPD）的聲明和2016年美國醫學遺傳學與基因組學學會（ACMG）的指南就重點闡述了MMS篩查的重要性和必要性，但由于缺乏數據支撐，并未對MMS篩查的臨床開展提出明確的建議和指導。而此次國內30萬例臨床隨訪數據的公布則為我國NIPT Plus的臨床(chuang)開展提供了詳實的數(shu)據支(zhi)撐，也加強了我(wo)國(guo)在(zai)該領域(yu)的領跑地位。”

她說，此次30萬例隨訪數據的公布對于NIPT Plus的臨床開展主要有兩點重要意義：
 
一方面，它提供了堅實的數據支持。NIPT Plus技術的概念驗證在國際上已進行數年，盡管家輝-貝瑞已發布的近10萬例NIPT Plus大隊列前瞻性研究數據填補了該領域數據支撐的空白，但國內外仍迫切需要更大規模的臨床隨訪數據，以更加全面準確地評估NIPT Plus對染色體非整倍體和MMS的檢測效能。此次家輝-貝瑞和多中心發布的30萬例隨訪數據，可以說是迄今為止更大規模有完整追蹤隨訪的臨床數據，從檢測的靈敏度、特異性及PPV等方面為臨床更廣泛應用提供了詳實的大數據支持。
 
另一方面，相較于已發表的近10萬例前瞻性研究數據，更大的樣本量能更廣泛地代表中國臨床的最新應用情況，更具有臨床參考價值。此次公布的30萬例隨訪數據來源于全國上百家產前篩查與診斷機構，代表了NIPT Plus在我國產篩產診機構實際應用的成果。這一數據的公布進一步表明NIPT Plus臨床效能的穩定性經受住了更大規模臨床應用的考驗，不僅為我國也為全球NIPT Plus臨床應用提供了強有力的臨床大數據支撐，更堅定了臨床開展NIPT Plus的信心，可謂是產前檢測領域發展的又一里程碑事件。
  
鄔玲仟教授還對此次公布數據的重要指標進行了簡要的分析和解讀，她表示，此次公布的30萬例隨訪數據內容非常豐富，提供了關于T21、T18、T13、RATs、SCAs及MMS檢測陽性率、靈敏度、特異性、PPV及NPV等詳細的數據，對臨床醫生開展NIPT Plus具有很強的指導性。
 
從臨床最關注的檢測效能上可以看到，在非整倍體檢測效能層面，隨訪數據顯示NIPT Plus對T21、T18及T13的檢測PPV分別為91.01%、57.85%、28.65%，復合PPV達75.80%，遠高于45號文中復合PPV不低于50%的要求；而對其他常染色體非整倍體和性染色體非整倍體的檢測PPV也在20%和41%左右，同時NIPT Plus對非整倍體依舊保持較高的檢測靈敏度和特異性；對于致病性微缺失及微重復的檢測，NIPT Plus對致病性CNV篩(shai)查的靈敏度和特異(yi)性仍有98.25%和99.94%，且(qie)復合檢(jian)測PPV為55.26%，遠(yuan)高于(yu)國(guo)內(nei)外(wai)發布的數據。

文庫構建加隨訪扎實交出滿意答卷

談及為何能交出如此滿意答卷，鄔玲仟教授說，NIPT依托的是高通量測序技術，而測序最關鍵的實驗步驟就是文庫構建。文庫的質量好壞決定了最后的檢測結果是否能夠真實的反映胎兒的基因組變異信息。常規建庫方法需要對血漿游離DNA片段進行擴增，擴增過程中會因片段長度和GC含量的差異而產生很大的偏好性，這些偏好對檢測小片段的微缺失微重復有致命的影響。“所以，我們在科學研究和臨床應用方面一直推薦并采用PCR-free建庫技術，無擴增偏好，從技術源頭上保障了文庫能真實反映血漿游離DNA本來的狀態，檢測更精準。同時該建庫方式操作簡便，性能穩定，可以說是保障NIPT及NIPT Plus大規模臨床應用最適宜的技術手段之一。”
 
同時，她認為，隨訪工作做得扎實也確保了數據的準確性。“30萬例的隨訪工作全部是按照規范化流程一對一完成的。同時為了能準確回答各種咨詢問題，提高回訪效果和滿意度，還需要醫生花數倍的時間進行再學習。借這次采訪的機會，我要對參與回訪工作的醫生們表示衷心的感謝！”
   
未來面臨諸多挑戰但充滿信心

對于擴展性NIPT篩查技術的廣泛開展面臨的挑戰，鄔玲仟教授認為，雖然我國的產前篩查起步比歐美發達國家要晚，但得益于國家的重視和技術的快速發展，讓以無創產前篩查技術為代表的臨床應用實現了彎道超車。盡管我國在產前檢測領域已經取得了世界矚目的成績，但擴展性NIPT篩查進一步發展成為我國一線的產前篩查技術仍然面臨一些挑戰：首先，目前國內對NIPT Plus篩查pCNV還缺乏統一的全國性管理和規范化指導文件，探究如何實現規范化管理是保障該技術持續性發展的重要工作內容之一；其次，擴展性NIPT的檢測技術仍然需要不斷地優化升級；再次，臨床醫生遺傳咨詢能力不足也是限制該技術廣泛開展的瓶頸，需要相關專家和協會積極發揮引領作用做好醫生的培訓工作；最后，臨床機構應該重視和做好檢測后的隨訪工作，通過完善的隨訪工作，積累證據、豐富數據庫，并通過對這些數據的追蹤及深入研究，總結臨床經驗，持續性探索疾病發生規律從而達到提高技術應用水平和推動出生缺陷防控工作快速發展的目的。
 
鄔玲仟教(jiao)授最后說(shuo)道：”很高興看到國家近幾(ji)年對這個方面(mian)越(yue)來越(yue)重(zhong)視，國家衛健委(wei)已經實施了很多有效的舉措(cuo)。我對中國產前篩(shai)查的未來發展(zhan)，充滿(man)信心。“

>>專家簡介

鄔玲仟，教授，婦產科主任醫師、博士生導師，中南大學醫學遺傳學研究中心主任，國務院特殊津貼專家。
擅長領域：醫學遺傳學教學和遺傳病發病機制，診斷與產前診斷技術研究。
學術任職：湖南家輝生殖與遺傳專科醫院首席臨床遺傳醫師，中國醫師協會醫學遺傳醫師分會首屆會長，中華醫學會醫學遺傳學分會副主任委員，國家衛計委產前診斷專家組專家，產前診斷培訓基地負責人。湖南省醫學會和湖南省醫師協會常務理事。
研究(jiu)成果：主持國家科技(ji)計劃課題(ti)十余項(xiang)；發表SCI 論(lun)文(wen)120 余篇；獲(huo)2005 年度國家科學技(ji)術進步(bu)獎二等獎1 項(xiang)，主編多部教材和專著。